藥學(xué)院葉文才/張冬梅教授團隊在腫瘤周細胞研究領(lǐng)域再獲重要成果
暨南大學(xué)融媒體中心訊 近日，暨南大學(xué)藥學(xué)院葉文才/張冬梅團隊連續(xù)在本領(lǐng)域國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Gut》（IF=25.8）和《Nature Communications》（IF=15.7）上在線發(fā)表了題為“Pericyte drives the formation of circulating tumour cell-neutrophil clusters to promote colorectal cancer metastasis”和“Pericytes promote metastasis by regulating tumor local vascular tone and hemodynamics”的研究論文。
腫瘤遠端轉(zhuǎn)移是腫瘤致死的主要原因，但目前臨床上仍缺乏有效治療藥物，亟需發(fā)現(xiàn)新靶標并研發(fā)原創(chuàng)新藥。血行轉(zhuǎn)移是腫瘤遠端轉(zhuǎn)移的主要途徑，周細胞是覆蓋在腫瘤血管外壁且具有收縮能力的基質(zhì)細胞，被認為是腫瘤血管的“看門人”，其通過調(diào)控腫瘤血管穩(wěn)態(tài)，決定了腫瘤細胞能否穿透血管壁滲入腫瘤血管這一血行轉(zhuǎn)移的早期限速步驟。既往研究表明，腫瘤周細胞具有異質(zhì)性，可抑制或促進腫瘤血行轉(zhuǎn)移。因此，發(fā)現(xiàn)周細胞促腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機制和潛在新靶標，可發(fā)展周細胞靶向抗腫瘤候選新藥，有助于實現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的早期防治，具有重要的臨床意義和應(yīng)用價值。
循環(huán)腫瘤細胞（circulation tumor cells，CTC）-中性粒細胞團簇的形成對腫瘤血行轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，但其形成的位置和機制未知。該團隊利用多色免疫熒光，發(fā)現(xiàn)CTC-中性粒細胞團簇主要聚集于原發(fā)灶腫瘤血管內(nèi)皮內(nèi)壁；利用單細胞測序在肝轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌原發(fā)灶中發(fā)現(xiàn)了一種高表達煙酰胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶（NNMT）的周細胞新亞群；機制研究表明，腫瘤周細胞NNMT可通過分泌CXCL5激活CXCR2信號軸，促進血管-免疫界面上結(jié)直腸癌細胞、中性粒細胞和內(nèi)皮細胞之間的相互作用，形成CTC-中性粒細胞簇，增強CTC的存活和轉(zhuǎn)移能力，從而促進結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。在以上研究基礎(chǔ)上，該團隊自行設(shè)計和研制了腫瘤周細胞NNMT靶向抑制劑Z-GP-NNMTi，可阻斷 CTC-中性粒細胞簇的形成，從而有效抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。（Gut. 2025 Aug 6:gutjnl-2024-334618）
血液動力學(xué)對循環(huán)腫瘤細胞的存活和外滲具有重要作用，然而血液動力學(xué)對腫瘤細胞內(nèi)滲的影響仍然未知。研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶中高表達NKX2-3的腫瘤周細胞可調(diào)控腫瘤血管舒張功能，促進結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。機制上，NKX2-3通過PDE1C/cAMP/PKA信號軸抑制腫瘤周細胞的鈣內(nèi)流，誘導(dǎo)腫瘤血管舒張，增加血通量和血管滲漏，促進結(jié)直腸癌患者的血行轉(zhuǎn)移。通過基因缺失Nkx2-3或TCF21片段肽阻斷腫瘤周細胞NKX2-3的轉(zhuǎn)錄活性，誘導(dǎo)腫瘤局部血管收縮，減少血流量，可顯著抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。（Nat Commun. 2025 Aug 2;16(1):7115）
該團隊深入揭示了腫瘤周細胞的異質(zhì)性特征及其生物學(xué)功能，系統(tǒng)闡明了周細胞在腫瘤轉(zhuǎn)移進程中的關(guān)鍵調(diào)控機制，成功發(fā)現(xiàn)了多個周細胞特異性潛在新靶標，并發(fā)展了周細胞靶向腫瘤抑制劑。以上研究成果不僅深化了對腫瘤轉(zhuǎn)移的生物學(xué)過程和調(diào)控機制的認識，也為腫瘤臨床治療策略的發(fā)展開辟了新的道路，具有重要的學(xué)術(shù)價值和廣闊的轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。
全文鏈接：
https://gut.bmj.com/lookup/pmidlookup?view=long&pmid=40701795
https://www.nature.com/articles/s41467-025-62475-6
責(zé)編：李梅