PNAS | 維生素D聯(lián)合多烯類藥物為深部真菌感染臨床治療帶來新解決方案
暨南大學(xué)融媒體中心訊 深部真菌感染是老年人、合并基礎(chǔ)疾病患者死亡的重要直接原因，全球每年歸因死亡人數(shù)高達(dá)255萬。這類感染起病隱匿、進(jìn)展迅速，臨床可選擇藥物少，是重癥醫(yī)學(xué)、感染病學(xué)領(lǐng)域亟待解決的難題。多烯類藥物一直是其治療中不可替代的救命藥物，但常會(huì)引發(fā)顯著的劑量依賴性腎毒性，使不少患者失去救治機(jī)會(huì)。
4月21日，PNAS發(fā)表暨南大學(xué)張宏、葉文才團(tuán)隊(duì)（張藝山、劉曉聰、翁濼棓為共同第一作者）研究成果“Targeting the polyene chain represents an adjuvant strategy for optimizing polyene antifungals”（PNAS.123(17):e2534610123；DOI:https://doi.org/10.1073/pnas.2534610123）, 為深部真菌感染的臨床治療帶來了革命性解決方案。
研究者們以體外、多種動(dòng)物模型和臨床回顧性研究證實(shí)，在高危人群，每日補(bǔ)充安全劑量的營養(yǎng)劑維生素D，可顯著減輕多烯類藥物的腎毒性并增加其抗真菌活性。這一方案設(shè)計(jì)的巧妙之處在于，它跳出傳統(tǒng)藥物化學(xué)研究框架，把多烯類藥物難以進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化的多烯鏈尾部作為“開關(guān)”，維生素D作為“鑰匙”，利用自身結(jié)構(gòu)與疏水特性與之耦合驅(qū)動(dòng)多烯構(gòu)象變化，使其尾部伸長、頭部外旋，從而產(chǎn)生選擇性減少與腎細(xì)胞膜膽固醇的結(jié)合、降低腎毒性，同時(shí)增加與真菌細(xì)胞膜上殺菌靶點(diǎn)麥角固醇的結(jié)合、增強(qiáng)抗真菌活性的雙重效果。
這一發(fā)現(xiàn)的另一理論創(chuàng)新之處是，打破了長久以來對維生素D需要轉(zhuǎn)化為活性形式結(jié)合特定受體才能發(fā)揮生理作用的固有認(rèn)知，證實(shí)它能以分子原型直接耦合體內(nèi)其他分子，為健康提供多維度保護(hù)。
由于維生素D安全、價(jià)廉、使用方便，這一策略具有即時(shí)臨床應(yīng)用價(jià)值，能顯著增加無法耐受多烯類藥物患者的生存機(jī)會(huì)。
責(zé)編：李梅