粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院殷鵬/李曉江團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)發(fā)可模擬TDP-43病理和漸凍癥樣表型的新小鼠模型
暨南大學(xué)融媒體中心訊5月28日，暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院的殷鵬和李曉江團(tuán)隊(duì)在Nature Communications雜志上發(fā)表了題為“Caspase-4 transgenic mice exhibit cytoplasmic TDP-43 accumulation and age-dependent neuropathology”的研究論文。該團(tuán)隊(duì)基于前期在非人靈長(zhǎng)類(lèi)模型的研究工作 (Acta Neuropathol (2019)，Autophagy (2022)，Protein Cell (2022)，Cell Mol Life Sci (2024)，Zool Res (2025))，發(fā)現(xiàn)靈長(zhǎng)類(lèi)特有的酶Caspase-4可水解TDP-43，使其在胞漿聚集，并減少細(xì)胞核內(nèi)的TDP-43，導(dǎo)致不同的病理變化。剛發(fā)表的研究論文報(bào)道該團(tuán)隊(duì)將靈長(zhǎng)類(lèi)特有的Caspase-4基因轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，成功構(gòu)建了能夠穩(wěn)定模擬內(nèi)源性TDP-43胞核丟失及胞質(zhì)聚集的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，為揭示和研究ALS疾病中TDP-43的致病機(jī)制提供了新的動(dòng)物模型。
在超過(guò)97%的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，俗稱(chēng)漸凍癥）患者腦中，可觀察到TARDNA結(jié)合蛋白43（TDP-43）的異常病理變化——它從細(xì)胞核內(nèi)“逃逸”到細(xì)胞質(zhì)中及聚集造成細(xì)胞質(zhì)毒性，同時(shí)核內(nèi)的TDP-43減少使其正常功能降低。這一“核內(nèi)丟失、胞質(zhì)聚集”的雙重病理事件被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展的核心機(jī)制之一。然而，長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們面臨的現(xiàn)實(shí)困境是：現(xiàn)有的TDP-43轉(zhuǎn)基因小鼠模型大多無(wú)法充分呈現(xiàn)人腦中TDP-43從核內(nèi)轉(zhuǎn)移到胞漿這一特點(diǎn)，限制了對(duì)TDP-43致病機(jī)制的深入研究。
論文截圖
圖1. 構(gòu)建可模擬內(nèi)源性TDP-43病理的CASP4轉(zhuǎn)基因小鼠模型
這項(xiàng)工作的啟示在于：從大動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)的疾病作用病理機(jī)制，可指導(dǎo)如何建立人源化的小鼠模型而模擬患者腦組織中的重要病理變化。CASP4小鼠模型能夠在小鼠體內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)TDP-43的“核內(nèi)丟失”與“胞質(zhì)聚集”這一雙重病理特征，為進(jìn)一步深入研究ALS的病理機(jī)制和開(kāi)發(fā)ALS新療法提供了新型動(dòng)物模型。
暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院和粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院的賈青青博士為文章的第一作者，殷鵬研究員、李曉江教授，以及暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院的黃立安主任為共同通訊作者。本研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、生物活性分子與成藥性國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廣東省非人靈長(zhǎng)類(lèi)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家博士后科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73724-7
責(zé)編：蘇倩怡